撰文丨王聪麻豆传媒 黑丝

剪辑丨王多鱼

排版丨水成文

免疫检查点阻断（ICB） 疗法权贵改善了恶性患者的预后。 然而，大大宗癌症患者却实在不可从ICB颐养中获益。 破译ICB耐药机制，相配是肿瘤细胞内在因子介导的免疫逃跑，将有助于擢升ICB疗效。

ICB颐养耐药是由多种要素导致的，包括特定肿瘤基因突变、肿瘤抗原下调、免疫扼制分子以及肿瘤微环境（TME）等。 很多探求东谈主员竭力于探索肿瘤免疫逃跑机制，克服对现存免疫疗法的耐药，以及开辟新的肿瘤免疫疗法 。

三阴性（TNBC） 是最具侵袭性的乳腺癌亚型，复发率高，预后差。 此外，TNBC是一种异质性疾病，对免疫颐养频繁无反馈。 TNBC对免疫颐养耐药的机制复杂，包括抗原呈递受损导致的低免疫原性和免疫扼制分子升高（举例PD-L1）。

靶向肿瘤内在因子增强肿瘤免疫原性，重编程肿瘤微环境（TME），尤其是CD8 + T细胞，使“冷”肿瘤变为“热”肿瘤，是克服TNBC免疫颐养耐药的理念念计谋。 但对于擢升TNBC肿瘤细胞免疫原性的探求仍然有限， 为了协同免疫颐养，有必要揭示增多肿瘤免疫原性的新的肿瘤内在要素。

2024年12月12日，曹雪涛院士团队在Cancer Cell期刊发表了题为：Inhibiting intracellular CD28 in cancer cells enhances antitumor immunity and overcomes anti-PD-1 resistance via targeting PD-L1 的探求论文 。

该探求通过在三阴性乳腺癌（TNBC） 小鼠模子中进行的体内全基因组CRISPR筛选，发现癌细胞内CD28可胜仗与Cd274 mRNA连结，招募剪接因子SNRPB2以增强Cd274 mRNA解析性，促进肿瘤细胞PD-L1抒发，进而终了肿瘤免疫逃跑，靶向扼制瘤细胞内CD28约略克服对PD-1抗体治 疗的耐药性。

这些戒指标明，扼制肿瘤细胞胞内CD28，约略通过靶向PD-L1增强抗肿瘤免疫并克服抗PD-1耐药，为改善乳腺癌免疫颐养提供了一条潜在新道路。

体内全基因组CRISPR筛选仍是发现了多种中颐养耐药性或免疫颐养明锐性的靶点。 举例，体内基因筛选揭示了玄色素瘤细胞中的Ptpn2基因缺失可通过增强抗原呈递使肿瘤对PD-1扼制剂明锐。 因此，体内全基因组CRISPR筛选不错识别新靶点，以擢升免疫颐养后果 。

T细胞活化需要两个信号 ：T细胞受体（TCR）识别抗原呈递细胞（APC）上负载多肽的MHC分子，以及共刺激信号 。

CD28是一种经典的共刺激分子，构成性抒发于小鼠T细胞、约80%的东谈主CD4 + T细胞和50%的东谈主CD8 + T细胞名义 。 CD28的通例功能是运行与B7配体连结后T细胞内的共刺激信号级联。 CD28频繁被以为守护T细胞的存活、增殖和向特定T细胞亚群分化。 值得留心的是，CD28还通过翻译后修饰和表不雅遗传篡改颐养T细胞的分化和功能 。

然而，CD28在非T细胞免疫细胞、间质细胞以致肿瘤细胞中的潜在作用尚不明晰。

在这项最新探求中，探求团队在三阴性乳腺癌（TNBC）小鼠模子中进行了体内全基因组CRISPR筛选，发现癌细胞内的CD28通过招募SNRPB2来促进Cd274 mRNA的解析性，从而上调PD-L1的抒发。敲低肿瘤细胞中Cd28可激活抗肿瘤CD8 + T细胞，扼制肿瘤滋长，并克服抗PD-1耐药。

具体来说，该探求在三阴性乳腺癌（TNBC）小鼠模子中进行了体内全基因组CRISPR功能缺失筛选，发现了Cd28在肿瘤细胞中促进免疫逃跑的非经典功能。在肿瘤细胞中敲除Cd28增多了I型通例树突状细胞（cDC1）和活化的肿瘤特异性CD8 + T细胞的浸润，在体内，药理学指导的Cd28敲低扼制了事前建立的肿瘤滋长，克服了抗PD-1的耐药性 。 此外，TNBC组织中CD28高抒发与PD-L1抒发升高、CD8 + T细胞浸润减少及不良预后接洽。

从机制上来说，肿瘤 细胞内的CD28不错胜仗与Cd274 mRNA连结，招募剪接因子SNRPB2干预细胞核以解析Cd274 mRNA，进而促进肿瘤细胞的PD-L1抒发并终了肿瘤免疫逃跑。

因此，搅扰肿瘤细胞CD28介导的免疫逃跑，为改善乳腺癌免疫颐养提供了一条潜在新道路。

论文相接：

https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(24)00443-4